Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因序列FTO调控能量代谢新机制

体重增加就其蛋白质（FTO）是第一个被辨认显露在体重增加之中展现显露重要主导作用的蛋白质，在调节增重和脂质纯度全面性具有重要主导作用，但具体的原子前提以及前提能够利用小原子中间体抑止FTO活性来化疗体重增加就其的新陈代谢类病因始终以来这不明了。之中国科学院沈阳蛋白质组学术研究所杨运桂开发团队与沈阳生命科学学术研究所多头和张二荃开发团队合作辨认显露，雅他卡朋，作为FDA同意认证的一种帕金森的辅助化疗药品，能够通过抑止FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去特异性酶活性调节能量新陈代谢。就其学术研究成果在4同月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 大篇幅的网站发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A词句作为信差RNA上重元素最高的词句多种类型，尤其参与哺乳动物的生殖、免疫、干细胞更新、脂质并存以及分解成和转移等生命反复。学术研究开发团队有别于基于结构的虚拟比对方法辨认显露了雅他卡朋能直接结合FTO并抑止其m6A去特异性酶活性，而对另一m6A去特异性酶ALKBH5以及DNA特异性和组细胞词句的去特异性酶没抑止主导作用。学术研究辨认显露人体内在口服雅他卡朋后平庸显露增重显着减少、血糖准确度明显降低以及脂质其组织产热明显增强等特质。随后通过蛋白质表达组样本分析辨认显露丙酮酸这两项蛋白质G6PC在FTO敲低后强调显着调低。通过样本分析脾脏FTO先决条件性敲除的人体内之中脾脏其组织的蛋白质表达组以及m6A的词句谱样本后辨认显露，在FTO先决条件敲除脾脏其组织之中FOXO1信差RNA上两个m6A词句位点准确度升温，从而调节了G6PC强调。为了大幅度学术研究人体内脾脏之中FTO如何调节G6PC的强调，实证通过腺病毒整合G6PC操纵子萤光素酶统计样本系统来观察人体内脾脏萤光光学。脾脏先决条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食雅他卡朋的人体内都展现显露G6PC波形消散的特质。野生型FTO能回补G6PC萤光波形而m6A去特异性这两项性状的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在脾脏之中调节血糖变化的前提。实证还辨认显露，雅他卡朋激起人体内腹股沟紫色脂质其组织（iWAT）产热减少的原子前提也同样是由于FTO受到抑止后，FOXO1信差RNA上m6A准确度减少激起FOXO1细胞强调调低再加。与脾脏其组织不同的是，在脂质其组织之中FOXO1对蛋白质表达因子的抑止主导作用能挂钩产热这两项因子UCP1的强调。UCP1操纵子的萤光素酶统计样本蛋白质实验证实，FTO敲低后m6A词句准确度在FOXO1信差RNA上升温，激起了FOXO1细胞强调调低，从而挂钩了UCP1的强调。该学术研究大幅度揭示了FTO在能量新陈代谢全面性调节的原子前提，并且FTO的抑止剂雅他卡朋的辨认显露对体重增加患者的临床用药具有一定指导意义。原始引自：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116