目录
一、 前言
二、 持续适度内部设计中的只能为了让的原因
（一）同兄类面适度（二）连贯适度（三）可行适度三、 数值得请注意于的持续适度内部设计
（一）成第三组序贯内部设计（二）样本值再继续估计数值（三）两阶段适度无缝持续适度内部设计（四）持续适度氟化物内部设计（五）持续适度主提案试制内部设计（六）多重持续适度内部设计四、 持续适度内部设计的其他为了让
（一）可测算适度工具的应当用（二）实时工具的应当用五、 管制的为了让
（一）与查处的交谈（二）对注销数据资料的承诺（三）其他的为了让一、 前言
“ 本特导师前提侧重于争辩外科试制中的运运用于持续适度内部设计的极为重要概念和前提，主要从管制某种某种程度来争辩一些数值得请注意于的持续适度内部设计，提显露建言供组委会方在著手应运用于于持续适度内部设计时予以为了让，同时也提显露了一些指明承诺，旨在是帮助组委会方分析调查结果必要状况运运用于以及如何顺利进行持续适度内部设计，以背书抗病毒外科试制登记和抗病毒纳斯达克登记。对于组委会方提交的持续适度内部设计提案，查处时会依据提交的物料及外科试制中的所限于的各种原因，在综合分析调查结果后给显露指明的咨询建议。
持续适度内部设计显然时会限于多种粗略估计数值工具，因此，在指明内部设计持续适度外科试制提案时，组委会方应当同时参考其它特别的ICH特导师前提和国内特导师前提。
外科试制相当数值得请注意于的内部设计是固定样本值的内部设计，也常被称认真现代内部设计，被最常地运用于指明内容适度试制，它是特指对试制的图表至少在试制延后时认真一次必要状况适度比对并在试制顺利进行中的很难对试制顺利进行任何的比对和改动。很多指明内容适度试制是基于中晚期局限的图表而内部设计，有显然共存不大的偏差。如何根据试制期间产显露的图表对试制无论如何适当当的改动从而修正内部设计的偏差就普遍认为试制内部设计时只能为了让的一个极为重要原因。持续适度内部设计是对固定样本值的内部设计顺利进行某些缩减的内部设计，本特导师前提中的持续适度内部设计被下定义为：按照必要的游戏的著手，在年头的比对时根据试制期间产显露的图表对试制无论如何适当当改动的外科试制内部设计，这种改动又称认真持续适度改动。持续适度改动著手需在外科试制开始前的试制提案和粗略估计数值比对著手中的必要的游戏。
成第三组序贯内部设计是最较早应当运用于外科试制的持续适度内部设计，一度，持续适度内部设计极多范地运用于样本值的再继续估计数值。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA发布持续适度内部设计管制特范本后，持续适度内部设计的数据分析逐步推广和发展到了多种兄类的试制内部设计，例如从多个静脉注射中的筛选显露较强潜在获益静脉注射的内部设计，到迄今为止的多个必要状况青年人、多个论据、多个西端和多重验证等更是为精细的内部设计。随着更是多最初的兼修说工具促使地推显露以及应当用实战经验促使地有所增加，越来越多的持续适度内部设计在外科试制中的力图应当用，几乎涵盖了抗生素共同开发的各个阶段适度和所有的传染病应运用于领域。
许多外科试制的最终叫作中晚期接收者局限造成的内部设计偏差，而持续适度内部设计因为在试制期间可以根据试制期间产显露的图表对提案顺利进行改动，以修正初始内部设计的偏差，从而显著减低了试制的生存率。持续适度内部设计还可以大幅提高试制的效率，如增大试制所只能的样本值、缩短各不有所不同数据分析阶段适度错综复杂的等待时间有规律、为了让更是有用的西端、为了让更是有用的必要状况青年人、依靠有所不同数值的测试者获得更是多的图表等。此外，精细的持续适度内部设计还可以在一个试制中的同时处理多个试制必要状况、多种试制抗生素和多种传染病。
尽管持续适度内部设计较强上述诸多优势，但由于其精细适度，同时也给试制内部设计、图表比对和结果断言，比如说是试制的同兄类面实施，带来了诸多再继续一和原因，例如，怎样支配基本I类拟合、怎样为了让比对三维和怎样估计数值，以及因试制同兄类面实施十分困难显然造成的操纵偏倚等，这些都上限了持续适度内部设计的应当用。
本特导师前提主要适运用于化兼修药物、人类制品和中的药物的指明内容适度外科试制，对于探究适度数据分析也较强参考意涵。”
二、 持续适度内部设计中的只能为了让的原因
（一）同兄类面适度
持续适度内部设计的同兄类面适度是特指所运运用于的粗略估计数值比对工具不时会造成的估计数值产生偏倚。试制的同兄类面适度是关于试制结果的真正适度、可断言适度和显然的综合描绘出。保持一致试制的同兄类面适度意味着某种某种程度有正确的粗略估计数值推算工具，例如怎样测算缩减后的p数值、怎样估计数值畸变当值及置信区间，以及怎样举例来说各不有所不同阶段适度治果的一致适度。由于本特导师前提的关注重点是很难背书提显露登记的指明内容适度试制，因此承诺试制的基本I类拟合严格支配在上部0.05（或侧面0.025）的恰当度。断定持续适度内部设计必要状况必要状况，最极为重要的规格是所应运用于于的粗略估计数值工具能否支配基本I类拟合。对有些持续适度内部设计来说，如运运用于上部验证，由于各不有所不同阶段适度的p数值不能反映第三组间来得的方向，有显然使得终究的基本p数值难以断言。为尽值避免这种情况，可在试制提案中的为了让侧面验证。但对另一些持续适度内部设计，例如不对称的双边论据，上部验证时会是更是有用的为了让。除了某些特殊状况外，持续适度改动都须要缩减试制的I类拟合。持续适度内部设计显然同时限于多个必要状况青年人、多个论据、多个西端或多重验证，故对粗略估计数值比对工具的同兄类面适度有着很高的承诺。如果对持续适度改动很难适当当的必要状况并不一定的粗略估计数值工具，则不作运运用于该内部设计。此外，由于持续适度内部设计的精细适度，在某些完同兄类很难适用的粗略估计数值推算的兼修说恒等式，粗略估计数值工具的同兄类面适度在一定某种程度上只能基于实时工具顺利进行必要状况适度，这有显然又减低了额外的连续适度。持续适度内部设计的比对只能结合来自多个阶段适度的图表，各个阶段适度估计数值的不一致适度不至少时会使基于最初设图表的粗略估计数值推算来得十分困难，还时会造成试制结果难以断言。另外许多持续适度改动是以超过粗略估计数值兼修乙型肝炎结果为旨在，如果终究粗略估计数值验证结果虽为乙型肝炎但外科获益太小，也不足以背书所必要状况适度的抗生素。（二）连贯适度
持续适度内部设计的连贯适度是特指对试制操纵所导补偏倚的良好支配。保持一致试制的连贯适度意味着按照必要的游戏的提案顺利进行改动和保持一致年头的比对结果的盲态，以求至少次于限度地增大操纵偏倚。尽值避免导补操纵偏倚是所有外科试制的最基本承诺。持续适度内部设计由于限于外科试制许多方面的改动，有显然制约先前试制的制订，对保持一致试制的连贯适度减低了额外的难度。因此，持续适度内部设计的所有年头的比对都某种某种程度由单独于组委会方的持续适度内部设计特别委员时会或第三方研究专家及其单独粗略估计数值背书制作团队完毕，并应有年头的比对的结果不为组委会方、数据分析者和测试者所获悉，以免制约先前试制的制订和导补操纵偏倚。在大多数状况下，如果持续适度内部设计不是比如说精细，可由单独图表主管特别委员时会同时交由持续适度缩减的操纵和制订；如果持续适度内部设计较为精细，组委会方可以为了让为了让具备持续适度改动知识的研究专家第三组成单独图表主管特别委员时会；如果持续适度内部设计极为精细，而图表主管委员又无足以的特别实战经验，则有必要设一个单独的持续适度内部设计特别委员时会。根据精细的某种程度，持续适度内部设计特别委员时会中的可以数值得请注意多名粗略估计数值师。因持续适度改动限于多个每一集，设立一个并不一定的防火墙以防止年头的比对结果牵涉而造成显然的操纵偏倚是制订中的相当极为重要的执行。为此，持续适度内部设计的提案应当数值得请注意一个基础的操纵报表，比如说是关于如何设特别接收者的访问权限。同时，为尽值避免不可支配原因对试制结果的制约，还要为了让怎样尽值避免根据试制所认真的改动而被间接地推显露年头的比对的结果。某种某种程度请注意的是，持续适度内部设计特别委员时会在所有获取给组委会方的任何改动的建言中的，外不应当限于指明的年头的比对结果。组委会方也要作准备好所有只能的规格操纵报表，并将所局限于持续适度改动的特别应运用于程序融补其中的，同时记录好所有基本上操纵的更进一步以备在注销抗病毒时审查。以上这些原因都某种某种程度在试制的内部本系统适度来作为了让，并比如说只能在试制顺利进行中的严格地制订，以免制约试制的连贯适度和试制得显露结论的必要状况适度。（三）可行适度
持续适度内部设计的可行适度是特指试制的持续适度改动能否在基本上中的同兄类面实施。由于持续适度内部设计比现代内部设计更是为精细，并且同兄类面实施和比对更是加十分困难，在规画持续适度内部设计以后，只能为了让请请注意原因：持续适度缩减策略某种某种程度很难保障试制的同兄类面适度和连贯适度；相比之下试制心率，某种某种程度有充裕的等待时间根据试制产显露图表的比对结果顺利进行持续适度改动和先前试制的制订；年头的图表收集和图表清理某种某种程度可以并能完毕，以便按预定著手完毕年头的比对而无须要中的途暂停应征测试者；某种某种程度很难并能改动极难应运用于程序/抗生素供应当系统对；某种某种程度具备足以的抗生素供应当管理工作的能力以及很难负债累累减低的抗生素供应当；某种某种程度月内作准备好持续适度内部设计的图表采集系统对；某种某种程度应有与各特别方的交谈顺畅并不一定；某种某种程度很难配备专业软件包来完毕精细内部设计和特别比对的测算等，以意味着试制运行中的持续适度改动和制订的须要求。同时，在试制内部本系统适度，组委会方可以与数据分析者交谈，根据外科为了让提显露一个试制的必要状况列表，分析调查结果所为了让的持续适度内部设计在基本上中的很难顺利顺利进行的可行适度。如果特别持续适度改动难以同兄类面实施，则某种某种程度为了让其它内部设计。综上所述，若著手运运用于持续适度内部设计，只能来作地分析调查结果其必要状况不对优势。若很难各项政策，可以运运用于实时工具与现代内部设计来得，以分析调查结果持续适度内部设计的效率，并选显露较优的内部设计。如果分析调查结果后持续适度内部设计很难彰显显露太多的优势，建言轻率为了让持续适度内部设计。三、 数值得请注意于的持续适度内部设计
持续适度内部设计是按照必要著手，根据产显露的外科试制图表的比对结果，在应有试制的同兄类面适度和连贯适度的必要状况下，对外科试制提案顺利进行改动。一方面，持续适度改动是“按必要的游戏的著手”顺利进行的，而不是临时提显露的改动提案；另一方面，持续适度改动是一个自我兼修习的更进一步，即通过对产显露图表的促使兼修习，适当当地改动试制提案，以考虑到当促使波动的数据分析自然地环境。因此，持续适度内部设计用以很好地修改顺利进行中的的外科试制，而不是因内部设计本身缺点而有极大显然造成外科试制最终所认真的临时补救。
（一）成第三组序贯内部设计
成第三组序贯内部设计是特指提案中的必要著手在试制更进一步中的顺利进行一次或多次年头的比对，依据每一次年头的比对的结果无论如何先前试制的各项政策，各项政策举例来说有四种显然：①依据优效适度延后试制；②依据作废适度延后试制；③依据安同兄类适度延后试制；④之后试制。年头的比对的等待时间可以基于日历等待时间，也可基于产显露图表的分之二比，如测试者补第三组比例或暴发必要状况惨剧数的比例。如果年头的比对至少有一次比对，且外有以作废适度或优效适度月内延后试制的显然，则应当缩减每次比对的I类拟合，并将基本I类拟合支配在上部0.05（或侧面0.025）恰当度。缩减I类拟合的数值得请注意于工具包含Pocock工具、O'Brien Price Fleming工具和Lan Price DeMets工具。由于年头的比对至少应运用于于了部份图表，结果仍有不大的连续适度，分析调查结果必要状况适度的工具应当较为保守以减低得显露结论的必要状况适度。作废适度延后试制的内部设计分为链接边境线和非链接边境线。链接的作废适度边境线时会减小拒绝作废论据的外值，因此可以在支配基本I类错误的必要状况下，须要放宽优效适度边境线，大幅提高赢取乙型肝炎结果的外值，但在年头的比对结果一旦通向作废适度边境线时需延后试制。非链接边境线即使在试制结果通向该边境线时，单独图表主管特别委员时会基于同兄类面为了让后一直可以建言试制之后顺利进行。为了让年头的比对的等待时间点也要来作为了让。如果成第三组序贯缩减著手中的共存以优效适度月内延后试制的显然，等待时间点的为了让某种某种程度为了让年头的的图表必要状况更好以便很难获取并不一定的估计数值和安同兄类适度赞誉的结果，也包含极为重要的次要西端以及一些极为重要的亚第三组结果的估计数值。若年头的比对是要必要状况适度抗生素的安同兄类适度和作废适度，等待时间点则某种某种程度侧重于如何至少次于某种程度地保护测试者。（二）样本值再继续估计数值
样本值再继续估计数值是依据必要的游戏的年头的比对著手，依靠产显露的试制图表再继续测算样本值，以应有终究的粗略估计数值验证能超过必要的游戏的必要状况或改动后的必要状况，并同时很难支配基本I类拟合。初始样本值的估计数值举例来说取决于畸变当值、主要西端的变异度、试制随访等待时间、测试者剥落率等诸多原因，而这些时常基于以往的数据分析图表。多数完同兄类，试制内部本系统适度样本值的估计数值所只能的变值接收者往往不够更好，显然时会造成错估样本值。持续适度内部设计中的的样本值再继续估计数值为此类原因获取了并不一定的解决提案。样本值再继续估计数值的工具可以分为盲态工具和非盲态工具。盲态工具，也称认真非来得比对工具（non-comparative ysis），是特指年头的比对时不应运用于于基本上试制分第三组的接收者，或者虽然应运用于于了基本上试制分第三组的接收者，但未认真任何限于第三组间来得的比对，如在年头的比对时对两个病患者第三组的图表最初设后认真的简介比对。盲态工具的样本值再继续估计数值是特指根据产显露的图表，测算样本值的极为重要变值（如最初设方差或规格差），然后对样本值顺利进行再继续估计数值，因年头的比对时不限于第三组间的来得，故一般不只能缩减I类拟合。该工具来得极其容易同兄类面实施，一般不时会导补操纵偏倚，而且特别的粗略估计数值工具也较为基础，只只能在试制内部设计的阶段适度必要认真好规画。非盲态工具，也称来得比对工具（comparative ysis），是特指年头的比对时应运用于于了试制分第三组接收者（包含各第三组的真正命名或可区分的分第三组编码）的比对，比对内容限于第三组间的来得。非盲态工具的样本值再继续估计数值是特指根据产显露图表以及分第三组接收者，测算样本值的极为重要变值（如每第三组的畸变当值），然后对样本值顺利进行再继续估计数值，因年头的比对限于第三组间的来得，举例来说只能对I类拟合顺利进行适当当缩减。非盲态比对的样本值再继续估计数值只能必要在数据分析提案中的阐明，包含何时顺利进行再继续估计数值、各项政策时应运用于于什么规格、再继续估计数值时应运用于于什么工具、如何缩减验证素养α以便支配基本I类拟合、由谁制订非盲态比对，以及最后由谁制订整个操纵更进一步。某种某种程度比如说请注意，一个试制中的一般建言只认真一次样本值再继续估计数值。当再继续估计数值的样本值少于初次内部设计的样本值时，除非有极其比如说的先前，举例来说不接受样本值增大的缩减。持续适度内部设计中的必要状况运运用于非盲态样本值再继续估计数值只能为了让多种原因。例如，若有来得并不一定的中晚期图表，非盲态下样本值再继续估计数值必要状况必要？运运用于非盲态下样本值有系统所付的代价（如验证素养缩减）与初始内部设计时略微转换成样本值相比，哪种策略更是为有利？年头的比对能否很快完毕，必要状况显然因为补第三组较快完毕而造成很难充沛等待时间用来缩减试制？在什么等待时间点顺利进行年头的比对？因此，内部设计应当根据试制本身的特点，来作为了让各种原因，然后为了让显露最有用的工具。样本值再继续估计数值的工较强很多古书标明，可根据指明试制为了让一种有用的工具。（三）两阶段适度无缝持续适度内部设计
两阶段适度无缝持续适度内部设计，是特指将一个试制分为两个阶段适度，在第1阶段适度终结时顺利进行年头的比对，依据必要的游戏的断定规格，对第2阶段适度的试制顺利进行持续适度改动。无缝内部设计举例来说分为操纵无缝内部设计和推算无缝内部设计。操纵无缝内部设计可将第一阶段适度试制测试者回避在主要比对之外，不只能对I类错误顺利进行缩减。推算无缝内部设计在主要比对中的数值得请注意第一阶段适度试制测试者，并根据自考虑到当的适度质和论据验证策略作显露适当当的缩减。根据试制必要状况和试制西端，两阶段适度内部设计一般可分为四种兄类，即同必要状况/同西端、同必要状况/各不有所不同西端、各不有所不同必要状况/同西端和各不有所不同必要状况/各不有所不同西端。任何一个两阶段适度无缝持续适度内部设计都可以被须要地归类，可根据指明试制为了让有用的工具。如果试制在两个阶段适度的试制第三组数也有所不同，成第三组序贯内部设计可普遍认为同必要状况/同西端试制中的的一个特例。两阶段适度无缝试制中的，典型的是I/II期无缝持续适度内部设计和II/III期无缝持续适度内部设计。前者多运用于探究适度试制，在第1阶段适度显然时会探究一个人类上面，并在第2阶段适度探究其较早期必要状况适度；后者数值得请注意于于指明内容适度试制，在第1阶段适度可认真静脉注射为了让，并在第2阶段适度必要状况适度其必要状况适度。单独的II期试制举例来说包含多个试制第三组，如有所不同抗生素的多个静脉注射恰当度，旨在是选显露有用的静脉注射并同意必要状况顺利进行III期试制。III期试制是一个单独于II期的试制，其终究比对这不数值得请注意II期试制的图表，这种内部设计很难更好地依靠II期试制的图表。推算无缝持续适度内部设计的终究比对则数值得请注意了试制的两个阶段适度补第三组的所有测试者的图表。这种内部设计较强很多优点，例如可以缩短举例来说由II期试制终结时到III期试制开始时的等待时间有规律、增大试制的总样本值、缩短试制的时长、增大试制的支显露、减低终究比对的样本值等。同时，因第1阶段适度补第三组的测试者有更是长的随访等待时间，或能更是较早地观察到抗生素的长年安同兄类适度。运运用于无缝II/III期持续适度内部设计只能为了让多种原因。由于年头的比对时对第1阶段适度结果显然很难顺利进行同兄类面深补地比对，加之为了让一个III期试制的静脉注射还时会限于很多其他原因，以及持续适度内部设计显然带来的内部设计、操纵和制订方面的十分困难，因此，如果对试制抗生素了解甚少，一般不作为了让两阶段适度无缝持续适度内部设计。还有一些状况，运运用于两阶段适度无缝持续适度内部设计显然时会有不大的风险。例如，III期试制的主要西端只能较长的随访等待时间，第1阶段适度或许只很难用替代西端顺利进行断定，当替代西端与主要西端相关联不高甚至很差时，用替代西端为了让III期试制的静脉注射时会带来相当大的连续适度。又如，在超过主要西端所只能的等待时间较长而补第三组等待时间又较短的完同兄类，为尽值避免可避免的测试者进补未指名的的静脉注射第三组，只能暂停补第三组等待年头的比对的结果，由此显然时会引发显露其他的原因。以上争辩的两阶段适度持续适度内部设计的工具也可以直接应当运用于其他数值得请注意的试制，例如第1阶段适度限于各不有所不同抗生素的为了让，或者共同处方和单药物的为了让。（四）持续适度氟化物内部设计
以两阶段适度无缝持续适度内部设计为背景，持续适度氟化物内部设计(adaptive enrichmentdesign)是特指试制第1阶段适度终结后，根据年头的比对的结果，依据必要的游戏的规格对必要状况青年人顺利进行持续适度缩减，以同意第2阶段适度的必要状况青年人。试制的第2阶段适度显然之后在同兄类青年人中的顺利进行，或者至少补第三组亚群并有显然只能认真一些对应当的持续适度缩减，或者加大样本值之后补第三组同兄类青年人，这同时也自然地地加大了亚群的补第三组率。试制的终究比对必要状况显然至少是同兄类青年人，或显然至少是亚群，或显然是同兄类青年人和亚群，其各个方面则由α的分配比例来同意。试制的终究比对将数值得请注意试制的两个阶段适度补第三组的所有测试者的图表，并有适当当的缩减工具以支配基本I类拟合。如果已知试制抗生素只对某特定亚群并不一定，那么，外科试制某种某种程度只在该亚群中的应征测试者。但基本上中的更是为典型的状况是试制抗生素有显然对某亚群有不大的，但不清楚对同兄类青年人必要状况也有足以大的。在这种完同兄类，如果试制抗生素对同兄类青年人有足以大的，只补第三组亚群测试者就时会失去标示显露对同兄类青年人并不一定的机时会；如果试制抗生素对同兄类青年人较小但对某亚群并不一定，补第三组同兄类青年人测试者极有显然得到短期内的乙型肝炎结果，同时也失去了标示显露对亚群并不一定的机时会。运运用于两阶段适度无缝持续适度内部设计来为了让必要状况青年人，依靠试制本身的结果以便可以更是物理地为了让显露必要状况青年人，减低抗生素共同开发的生存率。因为持续适度内部设计中的必要状况青年人的为了让限于同兄类青年人和亚群，如果第1阶段适度的年头的比对运运用于非盲态下的第三组间来得，应当明具体义两个青年人的粗略估计数值论据和适当当的粗略估计数值工具，以支配基本I类拟合。对于必要状况青年人的为了让规格，可以基于传染病构造、预后人类；也或得显露人类；也等各种规格。一般而言，运运用于称得上的传染病特别构造或预后特别人类；也来选定必要状况青年人，试制的内部设计和操纵时会比较简单。迄今为止，运运用于得显露人类；也来为了让必要状况青年人的数据分析越发有所增加，但许多得显露人类；也的外科价数值亦然不指明。如果试制要用一个同兄类最初的得显露人类；也来为了让必要状况青年人，需要有对应当的诊断工具。所用诊断工具需仍然被查处批准纳斯达克，如果很难，显然只能同时共同开发。如果试制图表终究不背书所共同开发的粘液诊断试剂（未能获得徒手查处批准纳斯达克登记），时会直接造成试制中的关于试制抗生素的得显露结论也不并不一定。此外，如果只能同时共同开发特别是在病患者的粘液诊断试剂并未具体亚群界定的阈数值，若应运用于于部份中晚期补第三组的测试者来具体阈数值，这些测试者某种某种程度从终究的比对图表集中的剔除，以免终究的乙型肝炎结果难以断言。为很好的认知人类；也得显露的恰当适度和同兄类面分析调查结果试制的结果，举例来说鼓励将非必要状况青年人的接收者也纳补数据分析。在未能更好了解亚群中的抗生素畸变当的完同兄类，同意必要状况运运用于持续适度内部设计为了让必要状况青年人较为十分困难，同时也有不大的风险。如果无视有的必要状况亚群，在同兄类青年人中的显然得到乙型肝炎结果，或者即使在同兄类青年人中的赢取了乙型肝炎结果，但在非必要状况亚群患者中的基本上作废，从而造成原因。另一方面，如果基本上有的必要状况青年人为同兄类青年人和若干亚群，而通过试制至少至少为了让显露了其中的的一个亚群，造成并不一定的抗生素得到更好地依靠。（五）持续适度主提案试制内部设计
主提案试制内部设计是特指一个基本外科试制提案内含多个兄提案，各不有所不同的兄提案可同时验证一种抗生素对于多种传染病的外科效果，也可同时验证多种抗生素对于一种传染病的外科效果，或者同时验证多种抗生素对于多种传染病的外科效果。每一个兄提案可以是单臂试制，也可以是随机依此试制。如果兄提案都是随机依此试制，各个兄提案有显然共用一个依此第三组，也显然有各自的依此第三组。主提案试制也用来泛特指由患者特定构造（如传染病、第三组织兼修兄类、分兄上面物）为标志的外科试制。主提案试制较强很多优点，例如很难为患者获取至少次于的补第三组机时会并为了让最有用的受试抗生素的机时会。典型的主提案内部设计包含篮式试制、伞式试制和和平台试制。持续适度主提案内部设计是特指在主提案内部设计中的数值得请注意了一种或多种持续适度缩减的内部设计，它可以并不一定率地运运用于多种持续适度缩减，例如添加一个或多个最初的兄提案，月内终结一个或多个兄提案，再继续估计数值样本值，缩减验证的论据、主要西端和主要粗略估计数值工具，或对各不有所不同的兄提案内部设计认真各不有所不同的持续适度缩减。主提案试制只能并存管理工作，设有并存管理工作行政部门，如行政部门审查特别委员时会、单独图表主管特别委员时会、单独审查特别委员时会。同兄类面实施时只能运运用于中的央极难系统对、电兄图表采集系统对、中的央新种库和科学实验，应运用于于并存内部设计的发病调查结果表、知情事前和外科主管人员等。篮式内部设计用以分析调查结果一种抗生素病患者较强同一种人类兼修构造的各不有所不同传染病兄类的外科效果，该内部设计在一个基本外科试制提案中的内含多个兄提案，举例来说每一个兄提案都是一个单臂试制，而每一个兄提案都针对一种或多种传染病兄类。在兼修应运用于领域，有时应运用于于第三组织兼修顺利进行现代的试制极其十分困难或很难实现，而基因测序和同兄类基因第三组比对仍然实现了参考的人类化兼修分类，篮式试制就是为了考虑到当这一最初的分类波动提显露的。伞式内部设计用以分析调查结果多种抗生素针对同一种传染病或人类上面物兄类的靶向病患者的外科效果，该内部设计在一个基本外科试制提案中的内含多个兄提案，每一个兄提案针对一种或多种抗生素，显然是单臂试制或随机依此试制。伞式试制数值得请注意于来为指明内容适度数据分析为了让候选抗生素，也可视来作为指明内容适度数据分析。和平台内部设计用以分析调查结果多种病患者针对多种传染病的外科，该内部设计在一个基本外科试制提案中的数值得请注意有多个兄提案，每一个兄提案都是一个随机依此试制，一般时会运运用于同一个依此第三组。和平台试制举例来说时会可维持试制长年顺利进行，并允许最初的试制抗生素随时重最初加补试制和平台，同时，依此抗生素随着等待时间推移也显然变更是。主提案试制虽然较强很多优点，但由于其精细适度，在著手、制订、并存管理工作结构的建立、众所周知是粗略估计数值比对等方面都造成着不大地再继续一。如果著手运运用于主提案试制，应当在试制各个方面显然限于的各种原因认真同兄类面、深补和细密的数据分析后，再继续深思熟虑为了让。（六）多重持续适度内部设计
多重持续适度内部设计是特指一个试制中的运运用于两种或两种以上持续适度缩减工具的试制内部设计。以上所争辩的持续适度内部设计工具都可以同时运用于同一个外科试制。例如，一个外科试制在第1阶段适度终结时具体了下阶段适度的处方静脉注射，一度只能认真样本值再继续估计数值，再继续一度只能为了让必要状况青年人。一般来说话说，如果一个外科试制内部设计数值得请注意了多种持续适度缩减，只要符合同兄类面适度、连贯适度和可行适度的承诺，多重持续适度内部设计都可以为了让。由于多重持续适度内部设计的精细适度，建言深思熟虑地为了让一个试制中的必要状况的不对必要导补可避免的持续适度缩减。四、 持续适度内部设计的其他为了让（一）可测算适度工具的应当用
可测算适度持续适度内部设计是特指一个应运用于于了可测算适度工具并同时内含持续适度缩减的试制内部设计。可测算适度工具是一类粗略估计数值工具，它根据可测算适度原理将一个产于函数（形式化产于）揭示的中晚期试制的接收者/图表和迄今为止试制中的赢取的图表结合在独自一人，从而赢取一个用来揭示这些接收者/图表的最初的产于函数（后验产于），并基于此后验产于函数无论如何粗略估计数值推算的工具。中晚期试制的接收者/图表可以基于迄今为止试制中的将要验证的抗生素，也可以基于其他特别的抗生素。在外科试制中的，更进一步是要赢取一个恰当和并不一定的抗生素估计数值。有时可以用一个形式化产于来揭示中晚期试制的接收者/图表赢取一个抗生素的初始估计数值。因为中晚期试制的接收者/图表不够更好或有其他的连续适度，其本身不很难赢取一个恰当和并不一定的估计数值，只能在迄今为止的试制中的收集更是多的图表。根据最初收集的图表，对的初始估计数值（形式化产于）顺利进行更是最初并赢取一个最初的估计数值（后验产于）。用可测算适度工具得显露的估计数值常可普遍认为中晚期试制的接收者/图表和迄今为止试制的图表以某种特定方式而无论如何的基准，即如果很难迄今为止试制的图表，估计数值就时会同兄类部基于中晚期试制的接收者/图表；如果有迄今为止试制的图表，估计数值就是一个基准。迄今为止试制的图表的权重时会随着其图表值的减低而加大，并向1趋近。本特导师前提中的争辩的应运用于于基于kHz兼修说的持续适度内部设计大都可运用于可测算适度持续适度内部设计。由于可测算适度工具在粗略估计数值推算中的应运用于于了中晚期或特别的接收者/图表，在某些方面它自然地有其优越适度。可测算适度工具的并不一定率适度是可视一些粗略估计数值三维来借到特别的图表。在很多状况下，独自顺利进行一个超过有用样本值的外科试制时会来得十分困难，若用可测算适度工具来借到特别的图表从而赢取更是为可信的得显露结论或许有其必要适度。例如，儿童的外科试制中的借到外科试制中的的图表；在患儿中的由于很难补第三组足以多的病患者而借到数值得请注意的传染病考虑到当症的图表；在某一区域很难补第三组足以的病患者而借到相邻区域的图表；在一个非劣适度外科试制中的借到基本上试制中的的图表从而增大依此第三组的发病数。可测算适度工具对这些借到都时会给显露定值的比对和断言。尽管可测算适度工具在某些方面较强优越适度，其至少次于的原因是粗略估计数值推算的结果有连续适度。应运用于于或多或少的中晚期试制的接收者/图表和迄今为止试制的图表，若为了让各不有所不同的形式化产于或者即便为了让有所不同的形式化产于而应运用于于各不有所不同的变值数值，可测算适度推算也显然得显露各不有所不同的得显露结论。另外可测算适度工具在终究的粗略估计数值推算时也无称得上的工具来为了让各项政策规格。因为这些原因，迄今为止可测算适度工具更是多地运用于Ⅰ期外科试制中的抗生素静脉注射的探究，Ⅱ期外科试制中的运用于为了让先前共同开发策略，Ⅲ期外科试制中的的年头的比对时的作废适度推算和一些得显露比对，以及其他很多不以提显露登记为旨在的比对。由于持续适度内部设计的精细适度以及基于kHz兼修说的粗略估计数值工具的局限适度，尽管可测算适度工较强其不足，在一些内部设计中的应运用于于可测算适度工具或许是一种更是为有用的为了让。如果应运用于于可测算适度工具，只能有足以的中晚期接收者/图表、古书和数据分析以背书所应运用于于的粗略估计数值三维的同兄类面适度，包含所为了让的形式化产于及各个变值数值。另外由于可测算适度推算基于形式化产于和变值数值的为了让而造成的连续适度，还只能通过大值实时结果来说明在各种假想的，有显然在基本上中的暴发的状况下提案的同兄类面实施特适度，比如说是要通过实时标示显露试制中的基于后验外值所下定义的各项政策规格必要状况必要状况，例如可视对应当于基于kHz兼修说的粗略估计数值工具的基本I类拟合来举例来说所为了让的各项政策规格。再继续者，还要为了让应运用于于可测算适度工具在基本上中的的可行适度，例如如何向数据分析者断言各种粗略估计数值三维的意涵，基于后验外值所下定义的各项政策规格的意涵，抗生素估计数值的断言，基于多于应当答持续适度外值的随机分第三组必要状况给测试者带来额外的安同兄类适度风险，以及更是最初应当答持续适度外值所带来的延迟必要状况时会使补第三组的基本上操纵来得极度十分困难等原因。这里的应当答持续适度外值是特指根据已补第三组的病患者的图表测算显露的各个试制第三组的，并以此外值来再继续更是最初未来病患者的随机补第三组的比例。鉴于可测算适度工具中的造成的许多再继续一，若运运用于可测算适度工具，只能来作和深思熟虑为了让以上所争辩的各种原因，必要认真好数据分析和规画。（二）实时工具的应当用
基于实时工具的持续适度内部设计是特指在持续适度试制中的，基于实时工具考察所认真粗略估计数值推算的同兄类面适度。在外科试制中的，粗略估计数值验证是在粗略估计数值论据下基于某个产于兼修说或相符合的正态产于兼修说而无论如何的粗略估计数值推算。这些产于兼修说或相符合的正态产于兼修说所承诺的状况在现代的外科试制中的一般都时会赢取意味着。为了考虑到当抗生素共同开发的须要求，许多最初颖、精细的试制内部设计促使浮现，例如主提案试制同时限于多个必要状况青年人、多个论据、多个西端或多重验证，这对公式粗略估计数值验证的产于兼修说提显露了最初的再继续一。在很多极度精细的试制中的，基于产于兼修说的状况有显然不再继续意味着，因此充分利用实时工具来建立粗略估计数值推算所只能的依据经常是唯一的为了让。粗略估计数值实时试制的至少次于优点是在论据的外科试制状况下能很好地了解试制特适度。指明到外科试制的实时，极为重要的是，怎样为了让实时的三维和变值使其尽显然必要状况地描绘出试制在基本上中的暴发的状况，并很难支配基本I类拟合。因为有很多关于粗略估计数值实时的古书标明，其限于的实时工具、测算机语言、实时软件包、实时误差的支配等诸多测算确实就不在此一一争辩。若无指明的产于兼修说依据，通过实时工具来证明外科试制中的粗略估计数值验证的基本I类拟合能在零论据下完同兄类赢取支配从兼修说上来说是不显然的。基本I类拟合限于整个零论据空间，即论据试制和依此抗生素有所不同，这从兼修说上来说有无穷的显然适度，故任何一个实时都很难穷举所有的状况以便必要状况适度。怎样在实时中的回避一些明显不必要状况的状况使其更是符合基本上，则只能从传染病构造和历史图表来为了让，并使基于增加的零论据空间的实时结果从粗略估计数值某种某种程度仍较强必要状况适度。另外在实时时，除了为了让怎样为了让主要变值外，还要为了让滋扰变值、补第三组率、剥落率/删失率、随访等待时间和实时的的测试等诸多其他原因。在为了让这些变值后，再继续重最初加补持续适度内部设计中的限于的各种改动，以及有显然限于的多个必要状况青年人、多个西端和多重验证，以便标示显露所提显露的粗略估计数值工具在外科试制中的经可避免重缩减后的I类拟合仍可赢取支配。鉴于基于实时工具的粗略估计数值推算较强连续适度，除非应当用的持续适度内部设计极其有必要，并且比现代的外科试制不对相当大的优势，否则只能综合各个方面的原因再继续顺利进行深思熟虑地为了让。如果有充沛的现代医兼修古书、中晚期的图表等证词标示显露应当用持续适度内部设计较强必要适度，并且并不一定的实时工具、实时结果标示显露持续适度内部设计确实较强相当大的优越适度，则可以为了让一个基于实时工具的持续适度内部设计。五、 管制的为了让
鉴于持续适度内部设计的精细适度，组委会方应当在内部设计试制时适时与查处交谈，以便积极争取更是多的等待时间用来基础提案。（一）与查处的交谈
对于以探究适度数据分析为旨在的持续适度内部设计，不一定只能与查处交谈交流。但是，若试制有显然制约很多测试者的安同兄类适度，如发病数不大的主提案试制；或试制的较早期以探究适度数据分析为旨在，但中晚期有显然演化成以指明内容适度数据分析为旨在，则有必要与查处顺利进行交谈交流。举例来说以指明内容适度数据分析为旨在的持续适度内部设计都应当与查处月内顺利进行交谈交流，以便在内部设计较早期有更好的等待时间为了让查处的建言、顾虑或建议，众所周知是对于精细或运运用于了同兄类最初工具的内部设计。凡经备案的与查处达成的一致建议应当反映在修订的试制提案中的。（二）对注销数据资料的承诺
组委会方作准备提交的数据资料应当数值得请注意所有用来背书运运用于持续适度内部设计的兼修说、古书和图表以便查处审评。数据资料的作准备应当主要围绕必要的游戏的缩减著手，更好论述现代医兼修意涵、同兄类面适度、连贯适度和可行适度。现代医兼修意涵是断定运运用于持续适度内部设计必要状况有用的极为重要原因。注销数据资料中的应当数值得请注意用来背书缩减后试制结果一直较强现代医兼修意涵的更好证词。比如，在经过一次或多次缩减后，对试制结果的断言有显然来得极其十分困难，或者试制结果终究超过粗略估计数值兼修乙型肝炎但无现代医兼修意涵。同兄类面适度主要针对的是粗略估计数值工具，最极为重要的断定规格是所应运用于于的粗略估计数值工具能否将基本I类拟合支配在上部0.05（或侧面0.025）的恰当度。注销数据资料中的应当包含必要的游戏的缩减著手，所有缩减的应运用于程序和确实，以及所引用的同兄类部古书。如果持续适度内部设计极为精细且无指明的兼修说恒等式，显然只能通过实时工具来说明。组委会方在著手时只能为了让实时结果能否经过第三方单独的必要状况适度。连贯适度为了让的是试制的操纵和制订，断定规格是所应运用于于的内部设计不时会因操纵或制订导补偏倚。注销数据资料中的应当数值得请注意所有操纵报表，比如说是怎样的游戏防火墙以应有比对结果不被泄露。对于图表主管特别委员时会交由的持续适度缩减，可参考其他特别的特导师前提。可行适度用以分析调查结果试制显然要认真的持续适度改动能否在基本上中的同兄类面实施，这一点只能组委会方无论如何综合断定。以上只是注销数据资料某种某种程度数值得请注意的基本内容。如果组委会方认为还有其它数据资料有助于与查处的交谈交流，也可一并注销提交。（三）其他的为了让
一般来说，持续适度内部设计中的的改动著手需在外科试制开始前的试制提案和粗略估计数值比对著手中的必要的游戏。一般来说不建言对试制顺利进行非必要的游戏的改动。但在外科试制的操纵实践中的，基于本试制中的的图表提示只能对试制顺利进行非必要的游戏的改动，此时应当经过轻率为了让后在应有不破坏试制的同兄类面适度、连贯适度及可行适度的必要状况下对试制无论如何必要状况的改动，并须要月内与管制行政部门顺利进行交谈确认。此外，基于缓冲图表对于一个顺利进行中的的外科试制无论如何某些改动，这不仅指持续适度改动，而是通过试制提案的修正案来彰显，举例来说须要与查处顺利进行交谈。根据缓冲图表对试制提案顺利进行改动的状况有很多，例如，某试制中的对；也为阴适度的病患者抗生素毒适度太大或者同一类抗生素不久前完毕的试制标示显露至少对；也为乙型肝炎的病患者并不一定，只能改动必要状况青年人至少为乙型肝炎病患者；同一类抗生素不久前完毕的试制标示显露某主要西端的为了让不有用，或最初发布的适当当特范本对主要西端另有下定义，只能改动主要西端；最初的规格病患者的改变，只能改动规格病患者的依此第三组，或因很难之后补第三组病患者而只能月内延后试制。组委会方众所周知要请注意这些改动是至少基于缓冲图表，而非基于顺利进行中的的试制本身的结果。
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