病死中都是严重危害人类健康的疾病之一，兼具很低病症率、很低身心率、很低患病率和很低复发率的特点，如今成为我国居民（尤其是农村人群）死亡的首要病变，其中都急性败血症病死中都（acute ischemic stroke，AIS）约分之二70%。在此之前AIS的病人原则是在病人星期窗内展开微血管溶栓和（或）血管内病人（endovascular therapy，EVT），并针对不同病变采取相应的病人措施，包括炎血小板周围、炎凝、全身性、降脂和康复病人等，以减缓神经功能身心和缓解疾病预后。 在此之前针对AIS病症早期炎凝病人的随机对照研究显示，大部份炎凝诱导剂虽在一定程度上可降低病死中都复发率或减缓深微血管原发性的风险，但同时就会增加发炎事件的风险。在炎凝诱导剂中都，贝伊曲班媒体报道的发炎事件较少，且鲜有肝素诱导性血小板减缓（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的媒体报道。鉴于此，贝伊曲班已其后在我国、南韩、韩国等国家政府被批复应用于AIS病人。 贝伊曲班由南韩科学家在1970年研发，是一种经微血管注射的从外部凝血酶诱导剂，兼具起效快、效用星期更长、发炎倾向小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在南韩首次应用于病人骨骼肌横膈膜闭塞性疾病，便被批复应用于横膈膜原发性、AIS和炎凝血酶缺乏的血液透析病症的炎凝病人。2000年，贝伊曲班被美国饮品和处方该机构（Food and Drug Administration，FDA）批复应用于预防和病人HIT，包括需要接所受经皮冠状横膈膜介入病人者。2005年，贝伊曲班获得中都国国家政府处方监督该机构批复应用于病人AIS，并且作为二类药品纳入“十一五”国家政府微电子研究发展计划案（863计划案）。 尽管如此，在此之前对贝伊曲班在AIS诊断病人中都的应用仍存在着意见分歧，且在诊断也就是说中都的使用成果相比之下不足。为促进诊断主治医师更加合理、规范地使用贝伊曲班，北平神经科学学就会四组织全国性脑血管层面的医学专家参考全国性外炎凝病人相关指南与医学专家协商，全面复习贝伊曲班相关文献，并联结全国性该药的也就是说应用情况，执笔贝伊曲班病人AIS的中都国医学专家协商。病人计划的中都选等级和证据水平根据表1罗列的规格加以指标和标准，由贝伊曲班病人急性败血症病死中都中都国医学专家协商四组的撰写四组起草、表决和修订了标准建议和无等级基于协商的声明，在此之后达成协商。 1 贝伊曲班的效用系统和病理学结构上1.1 效用系统贝伊曲班是一种从外部的凝血酶诱导剂，对游离的或与穿孔联结的凝血酶活性均可诱导。该药不依赖于炎凝血酶且不被丝氨酸蛋白酶所过氧化物，可很低度选择性地与凝血酶完全反转联结（诱导指数Ki值约39 nm）并灭活其酶活性，进而诱导由凝血酶催化或诱导的加成，包括蛋白酶形成、凝血突变（Ⅴ突变、Ⅷ突变和ⅩⅢ 突变）再造、蛋白酶C的再造以及血小板周围，从而发挥其炎凝效用（左图1）。此外，贝伊曲班还有炎炎和炎病毒等炎凝限于的药理效用。 1.2 病理学结构上 贝伊曲班是合成的N-精氨酸衍生物，水分子质量527 Da，是一种低水分子诱导物。该药起效快，效用星期更长，在兼具正常清除率的个体中都远超稳态血药溶解度的星期仅为1～3 h，且其溶解度很低低红褐色诱导剂口服持续性间的关系（皮下注射频率≥40µg·kg-1·min-1），诱导剂清除半衰期为39～51 min，停药后部分再造凝血酶星期（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复正常，故诊断上可通过APTT监控依赖性诱导剂的皮下注射频率]。贝伊曲班的人体内不所受肝功能影响，而是由肝脏的CYP3A4/5NAD人体内，人体内物为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环，主要通过胆道系统经粪便排出，故在病症冠心病不全时应促进监控。2 贝伊曲班施用都能和口服、不良加成及预防 2.1 施用都能和口服病人病症<48 h的AIS时，贝伊曲班中都选的施用口服和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续微血管内泵入，以适当的液体（中都选生理盐水）稀释，连续施用48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（中都选生理盐水），微血管滴注持续星期≥3 h，连续5 d，总病人星期为7 d。2.2 不良加成贝伊曲班的不良加成主要是不同部位的发炎，其中都发炎性脑梗死的发生率为1.2%，消化道发炎发生率为0.2%，脑发炎发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（包括荨麻疹、呼吸困难、血压降低等）。 2.3 不良加成的预防 （1）AIS病症合并糖尿病、很低血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肝功能不全时可应用贝伊曲班，合并严重的肝脏疾病或冠心病异常病症不建议应用，以防止增加发炎风险。 （2）贝伊曲班应谨慎与溶栓、炎凝、炎血小板周围或降纤诱导剂联合应用，因与上述诱导剂合用可造成发炎风险增加，如必须应用时应注意减量，并展开严密的诊断（发炎症状）和实验室监控（如APTT）。 （3）建议施用最初2 h内监控APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低发炎风险。APTT监控应每日展开，口服诱导剂调整时应随时展开。 3 贝伊曲班在急性败血症病死中都诊断病人中都的应用3.1贝伊曲班单药病人1997年南韩展开的一项多中都心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了1 1 9 例病症5 d内的大横膈膜粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）败血症病死中都病症，贝伊曲班四组给予微血管皮下注射贝伊曲班60 mg/d，持续48 h，然后微血管皮下注射20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照四组则微血管皮下注射山梨醇。研究结果显示，与安慰剂对照四组相比，贝伊曲班四组28 d时的整体病况缓解（南韩昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚四组分析显示病症48 h内接所受贝伊曲班病人者的整体病况缓解率很低于病症48 h后接所受病人者（66.7% vs 41.4%）；发炎不良事件在病人四组和安慰剂对照四组中都的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究首次证实了贝伊曲班病人LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、中都国的回顾性观察研究也得出了类似结果。近期一项南韩全国的回顾性观察研究媒体报道，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将病症1 d内的横膈膜粥样硬化性AIS病症分为贝伊曲班病人四组（2289例）和对照四组（2289例），并展开了分析，结果发现贝伊曲班四组与对照四组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），发炎并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示贝伊曲班尽管使用安全，但对横膈膜粥样硬化性AIS的早期预后并无额外获益。 一项南韩规格病死中都登记研究回顾性评价了贝伊曲班病人心源性病死中都的有效性和安全性，研究共纳入2529例病症，分别使用贝伊曲班、肝素和无炎凝病人。结果显示，与无炎凝病人四组相比，贝伊曲班四组有降低中都型病死中都（NIHSS 11～22分）病症的诊断严重程度和患病率的趋势，提示贝伊曲班对中都型心源性病死中都可能有效。 另外，还有一些研究也证明了贝伊曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性病死中都病症，样本量较小，且不是规格的随机对照研究，故证据质量不很低。 迄今为止，贝伊曲班在腔隙性病死中都（小横膈膜闭塞性）方面的研究不多，一项针对非心源性病死中都的回顾性研究的亚四组分析结果提示，贝伊曲班可在一定程度上促进腔隙性病死中都病症的神经功能恢复，与LAA亚型病症相比略优，出院时腔隙性病死中都病症mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型病症则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究样本量小、观察星期更长，其结论有待更很低质量的研究进一步验证。 鉴于败血症病死中都是HIT的常见神经系统并发症之一，有研究者对两项贝伊曲班病人HIT所致AIS的前瞻性研究展开了事后分析（960例），将纳入病症分为贝伊曲班病人四组（767例）和对照四组（193例），其中都病人四组接所受微血管皮下注射贝伊曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT远超基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照四组相比，贝伊曲班病人四组新发败血症病死中都的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和病死中都相关患病率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降低，且在病人期间未发生发炎事件。在此之前尚缺乏贝伊曲班病人其他原因或不明原因所致败血症病死中都的研究数据[29]。 中都选意见： ①对于横膈膜粥样硬化性急性败血症病死中都病症，建议在其病症48 h内启动贝伊曲班病人（强中都选，中都等质量证据）。 ②对于肝素诱导性血小板减缓症所致急性败血症病死中都，建议可选择贝伊曲班作为炎凝病人诱导剂（非肝素类）之一（强中都选，中都等质量证据）。 ③对于轻-中都型心源性急性败血症病死中都病症，可考虑给予贝伊曲班病人[弱（限定条件）中都选，低质量证据]。 ④对于小横膈膜闭塞性急性败血症病死中都病症，可视情形（如为了缓解长期预后）使用贝伊曲班病人[弱（限定条件）中都选，低质量证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性败血症病死中都病症，不建议常规使用贝伊曲班病人（无等级基于协商的声明）。3.2 贝伊曲班联合施用3.2.1 炎血小板诱导剂 一项全国性单中都心回顾性研究比较了贝伊曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S病症的早期结局，其中都单用阿司匹林四组10 51例，贝伊曲班+阿司匹林联合病人四组434例。单用阿司匹林四组的病人计划为阿司匹林300 mg/d，联合病人四组的计划为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①贝伊曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总病人星期≤4周，或②持续贝伊曲班20 mg/d，病人星期≤4周。研究结果显示，单用阿司匹林四组和联合病人四组均未观察到症状性脑发炎；两四组病症出院时NIHSS评分均较本四组病人前显著降低；两四组间出院时的NIHSS评分变化（较病人前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型病死中都（NIHSS≤4分）亚四组中都，贝伊曲班四组出院时的NIHSS评分较本四组病人前更很低（P =0.002），而阿司匹林四组NIHSS评分则较病人前明显下降（P <0.0 01）。在中都型病死中都（NIHS S 5～15分）亚四组中都，两四组病症出院时NIHSS评分均较病人前均显著降低（均P <0.001），两四组间出院时的NIHS S评分变化（较病人前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，贝伊曲班与阿司匹林联合病人中都型AIS有效且安全，且与很低口服阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来全国性另一项回顾性研究（502例）则媒体报道了贝伊曲班与双重炎血小板病人（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环败血症病死中都病症早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其中都贝伊曲班的计划为6 0 mg/d，连续皮下注射2 d，随后每天皮下注射20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT计划为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究结果显示，与单用DAPT病人四组（467例）比较，贝伊曲班联合DAPT四组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有病症均未出现症状性颅内发炎，表明贝伊曲班与DAPT更长期联合应用对急性轻型后循环败血症病死中都安全且有效。与之类似，南韩的一项回顾性研究也媒体报道了贝伊曲班与DAPT联合应用病人急性（病症≤48 h）穿支横膈膜梗死的。在该研究中都，病症被分为贝伊曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）四组和贝伊曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两四组，贝伊曲班的用法为60 mg/d连续使用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d病人；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d病人，以上三种诱导剂总疗程均为7 d。结果显示AAC四组病死中都进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升很低≥2分）发生率显著低于AA四组。另一项南韩的研究则回顾分析了贝伊曲班联合炎血小板诱导剂病人AIS和TIA的安全性，所有入四组病症（341例）均接所受贝伊曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入四组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始口服为75 mg/d），66%的入四组者在贝伊曲班病人后开始连续微血管注射肝素[中都位星期5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种炎血小板诱导剂的中都位持续星期为12 d（2～30 d）。结果显示，入四组病症中都重度、中都度和轻度颅外发炎分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内发炎发生，研究再次证实了贝伊曲班与炎血小板诱导剂联合应用的安全性。 中都选意见： ①对于中都型败血症病死中都（NIHSS 5～15分）且低发炎风险的病症，建议给予贝伊曲班联合阿司匹林病人[弱（限定条件）中都选，中都等质量证据]。 ②对于急性穿支横膈膜梗死或后循环梗死病症，建议可谨慎选用贝伊曲班联合双重炎血小板病人（阿司匹林联合氯吡格雷）展开病人，但须注意发炎风险[弱（限定条件）中都选，低质量证据]。 3.2.2 微血管溶栓和血管内病人 为了探究贝伊曲班与rt-PA联合应用的安全性和有效性，欧美国家政府开展了一系列贝伊曲班联合r t-PA病人急性病死中都（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多中都心研究。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究，旨在分析贝伊曲班联合微血管注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S病症，责任血管为大脑中都横膈膜M1或M2段、颈内横膈膜终末端、大脑后横膈膜P1或P2段近端、椎横膈膜远端或基底横膈膜，NIHSS中都位数为13分，58例病症（89%）在rt-PA注射1 h内给予贝伊曲班微血管团注3～5 min（100 μg / k g），随后微血管滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在病症2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究中都4例病症发生脑发炎（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其中都3例为症状性发炎（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例病症（10%）在病症7 d内死亡；在2 h监控期内，TCD检查显示29例（61%）病症血管再通，其中都19例（40%）为完全再通，10例（21%）为部分再通。该研究结果表明，对颅内横膈膜近端血管闭塞所致中都型AIS，贝伊曲班联合微血管rt-PA溶栓病人安全，且可能较单纯微血管溶栓病人血管再通率更很低。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究，旨在检验贝伊曲班联合微血管rt-PA溶栓病人AIS的有效性和安全性。90例病症被随机分为单纯rt-PA四组（29例）、rt-PA+低口服贝伊曲班四组（30例）和rt-PA+很低口服贝伊曲班四组（31例）。低口服贝伊曲班病人计划为100 μg/kg微血管团注3～5 min，随后微血管滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；很低口服贝伊曲班病人计划为100 μg/kg微血管团注3～5 min，随后微血管滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照四组、低口服四组和很低口服四组的症状性脑发炎发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低口服、很低口服、低口服+很低口服贝伊曲班四组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三四组贝伊曲班辅助病人优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究结果表明贝伊曲班与rt-PA联合应用安全，并提示rt-PA与贝伊曲班联合施用较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项诊断Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-横膈膜病人（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究中都，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS病症展开了规格口服rt-PA微血管溶栓，且在病症6 h内桥接EVT，微血管溶栓期间 贝伊曲班微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究结果显示，9例（90%）病症血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其中都7例为完全再通（TICI 3级）；所有病症无症状性颅内发炎、全身发炎或EVT并发症；病症90 d时，6例（60%）病症的mRS为0～2分，无病症死亡。该研究结果提示，对于接所受rt-PA微血管溶栓和EVT的AIS病症，微血管溶栓期间联合贝伊曲班可行，血管再通率较很低且较安全。 在韩国一项研究中都，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的病症，其中都182例接所受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+贝伊曲班病人，病人计划为在MT后迅速给予贝伊曲班微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值远超其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接所受MT病人。结果显示，与MT四组相比，MT+贝伊曲班四组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著降低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两四组之间的并发症（如脑发炎）发生率则无显著差异，表明MT术后应用贝伊曲班可防止靶横膈膜再闭塞，且不增加发炎风险。 中都选意见： ①对于需要微血管溶栓的急性败血症病死中都病症，应视其病情严重程度和发炎风险等情况，在充分权衡病人所带来的获益和风险后，于rt-PA注射1 h内给予贝伊曲班病人，首先微血管团注3～5 min（100 μg/kg），随后微血管滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）中都选，中都等质量证据]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性败血症病死中都病症，在接所受机械取栓或桥接病人（微血管溶栓+机械取栓）时，建议视同①情况，在充分权衡病人所带来的获益和风险后，于取栓后或微血管溶栓后给予贝伊曲班病人，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）中都选，低质量证据]。
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