Cell：科学家揭示小分子药物如何打开细胞中的“关闭按钮”！

2022-01-17 07:07:38 来源:

较早研究表明，某些化学键能够增大免疫细胞中所诱发蛋白PP2A的活性，从而杀死免疫细胞以较小细胞系和动物模型中所的。但其诱发作用组态尚不清楚。基于此，印第安纳州国立大学的科学界们断定小化学键DT-061可以酪氨酸地平稳B56α-PP2A全激酶，从而使其去转录以达到抑癌效果。该科学研究刊登在《cell》学术期刊上。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.038

PP2A激酶家族由三聚酪氨酸组成，即支架“A”亚基、催化“C”亚基和平衡“B”亚基。其中所，该蛋白的去转录技能主要是由40多个最终酪氨酸的平衡“B”亚基公平竞争九种质PP2A磷酸酯的零部件和激活而调控的。通常一系列小化学键PP2A激活剂（small molecule activators of PP2A，SMAPs）在一些体外模型中所可驱动c-Myc和ERK等特定致病底物的去转录，从而协同诱发。

小化学键DT-061仅指值得注意的SMAP，研究者运用细胞剥离荧光素激酶子系统、病原体共沉淀(coIP)实验室等，断定DT-061在细胞培养和体外都可以功能性地增强含有PP2A全激酶生态系统的B56α。实质上表达和转化PP2A各亚基，断定DT-061可以这样一来平稳AB56αC九种种磷酸酯。

DT-061这样一来平稳AB56αC九种种磷酸酯

然后运用单粒子低温光谱仪（cryo-EM）来观察药物相辅相成PP2A复合体的缩放在结构上，断定DT-061相辅相成在PP2A亚基有数的独特“小刀”中所，并与所有三个PP2A亚基的亚基相互诱发作用，其独特的平稳组态帮助我们揭示了一个毫无疑问和不对称的酪氨酸九种质磷酸酯的在结构上.

SMAPs功能性地平稳三亚模组以一般而言酪氨酸PP2A

总之，研究者断定SMAPs相辅相成在所有3个PP2A亚基有数的“小刀”中所，DT-061（SMAP）可以酪氨酸平稳B56α-PP2A全激酶，使后者可功能性地对底物如c-Myc去转录。而甲基化的B56α九种磷酸酯的积累可作为一种潜在的临床生物标志物。

研究者还指出，除了乳癌，PP2A在心血管和神经神经性疾病等其他疾病中所也用到失调自然现象，因此，该断定也为开发疗法心力衰竭和老年痴呆症等的新药提供了机会。

原始出处：

Daniel Leonard, Wei Huang, Sudeh Izadmehr, et.al. Selective PP2A Enhancement through Biased Heterotrimer Stabilization. Cell April 20, 2020